Forschungsgruppe Molekulare Biomarker für die prädiktive Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen

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Hintergrund

Für die Behandlung neurodegenerativer Demenzerkrankungen stehen aktuell nur symptomatische Behandlungsansätze zur Verfügung, dringend benötigt werden aber präventive Behandlungsansätze, die in der Lage sind, die drohende Demenz zu verhindern oder zumindest den Beginn der Demenz um mehrere Jahre zu verzögern. Die Voraussetzung dafür ist, Hochrisiko-Patienten in prä-klinischen Stadien mit ausreichend hoher diagnostischer Sicherheit zu identifizieren, um rechtzeitig gezielt präventiv eingreifen zu können. Für diese prädiktive Demenzdiagnostik werden sogenannte Biomarker benötigt, die den Demenzprozess bereits im subklinischen Stadium anzeigen können (Surrogatmarker). Die mit Abstand häufigste neurodegenerative Demenzerkrankung ist die Demenz bei Alzheimerkrankheit (D-AD), die alleine oder als Mischdemenz mindestens die Hälfte aller Demenzerkrankungen ausmacht. Dabei sind mehr als 70 unterschiedliche Demenzerkrankungen bekannt, von denen einige – wie die Demenz bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit – aber sehr selten sind (Wiltfang et al., 2016).Für die drohende Alzheimerdemenz wurde eine Biomarker-gestützte prädiktive  Demenzdiagnostik zwischenzeitlich international etabliert und hat bereits Einzug in nationale und internationale Leitlinien-Empfehlungen genommen, beispielsweise die S3-Demenzleitlinien der beiden nationalen neuropsychiatrischen Fachgesellschaften (DGN, DGPPN) an deren Erststellung unsere Forschungsgruppe beteiligt war (https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/038-013l_S3-Demenzen-2016-07.pdf). Diese etablierten molekularen Biomarker, also Demenzbiomarker im lumbalen Liquor (Abeta-Peptide, Tau-Proteine, leichte Ketten Neurofilament) oder Bild-gebende Verfahren wie die Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (Amyloid-PET), sind in der Lage, die drohende D-AD mit hoher Zuverlässigkeit bereits 15 Jahre vor dem Eintreten der Patienten in das klinische Stadium der Demenz vorherzusagen. Diese Verfahren sind aber entweder vergleichsweise invasiv (lumbale Liquorpunktion) oder sehr teuer (Amyloid-PET) und damit nicht geeignet, in großen Patientenkollektiven, beispielsweise in den Praxen niedergelassener Kollegen, Hochrisiko-Patienten im Hochdurchsatz zu identifizieren.

Übergeordnete Ziele

Der aktuelle Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe ist, minimal-invasive, vergleichsweise kostengünstige und Hochdurchsatz-fähige diagnostische Verfahren zu entwickeln, um Patienten mit hohem Risiko für eine drohende D-AD in präklinischen oder prodromalen Stadien – wie der subjektiven kognitiven Beeinträchtigung („subjective cognitive deficit“, SCD) oder der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) - zu identifizieren (Kornhuber et al., 2009). Damit kann dann künftig in großen Patienten-Kohorten systematisch nach vielversprechenden pharmakologischen – aber auch nicht-pharmakologischen (elektrophysiologische Neurostimulationsverfahren, Alters-gerechte körperliche Aktivität, Diät und Nahrungsergänzungsprodukte), präventiven  Behandlungsansätzen gesucht werden. In diesem Zusammenhang werden von unserer Forschungsgruppe innovative Ansätze einer Blut-basierten Frühdiagnostik der Alzheimerdemenz etabliert, wobei Verfahren der molekularen Bildgebung (Antikörper-basierter Biosensor mit Fourier-transfomierter Nahe-Infrarot-Spektroskopie) und attomolar-sensitive Immunoassays zum Einsatz kommen (Nabers et al., 2019, 2016a, 2016b; Shahpasand-Kroner et al., 2018; Vogelgsang et al., 2018a, 2018b). Die letztgenannten Arbeiten beruhen auf dem Nachweis von relativen Konzentrationsveränderungen (Peptid-Quotienten) oder Veränderungen der Sekundärstruktur von sogenannten beta-Amyloidpeptiden im Blutplasma der Patienten. Gerade bei longitudinaler Betrachtung sind aber auch weitere proteomische Blut-Biomarker relevant, wie die Neurofilament-Leichtketten oder der astrogliale Biomarker GFAP (Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German et al., 2019).

Auswahl aktueller Projekte

 

English version

Research Group Molecular Biomarkers for the Predictive Diagnosis of Neurodegenerative Diseases

Background

For the treatment of neurodegenerative dementia, currently only symptomatic treatment approaches are available. However, there is an urgent need for preventive treatment approaches that can forestall the threat of dementia, or at least delay the onset by several years.

The prerequisite for this is to identify high-risk patients in pre-clinical stages, with sufficiently high diagnostic certainty, in order to intervene in a timely and targeted manner. For this predictive dementia diagnosis, so-called biomarkers are required that can already indicate the dementia process in the subclinical stage (surrogate markers).

By far the most common neurodegenerative dementia is Alzheimer's disease dementia (D-AD), which alone or as a mixed dementia accounts for at least half of all dementias. More than 70 different dementias are known, some of which - like dementia in Creutzfeldt-Jakob disease - are very rare (Wiltfang et al., 2016).

Biomarker-based predictive dementia diagnostics for the identification of threat of progression to Alzheimer's dementia has now been established internationally and has already found its way into both national and international guideline recommendations. These include the S3 dementia guidelines of the two national neuropsychiatric professional associations (DGN, DGPPN), of which our research group was involved in creating (https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/038-013l_S3-Demenzen-2016-07.pdf).

These established molecular biomarkers, i.e. dementia biomarkers in the lumbar cerebrospinal fluid (Abeta peptides, Tau proteins, light chain neurofilament) or imaging methods such as amyloid positron emission tomography (amyloid PET), are able to reliably predict the threat of D-AD as early as 15 years before patients enter the clinical stage of dementia.

Unfortunately, these procedures are either comparatively invasive (lumbar CSF puncture) or very expensive (amyloid PET) and are therefore not suitable for high-throughput identification of large groups of high-risk patients, for example  in clinical  private practice.

Overall objectives

The current focus of our research group is to develop minimally invasive, comparatively inexpensive and high-throughput diagnostic procedures to identify patients at high risk of impending D-AD in preclinical or prodromal stages, such as subjective cognitive deficit (SCD) or mild cognitive impairment (MCI) (Kornhuber et al., 2009).

This will enable the systematic search for promising pharmacological, but also non-pharmacological (electrophysiological neurostimulation methods, age-appropriate physical activity, diet and food supplements), preventive treatment approaches in large patient cohorts.

In this context, our research group is establishing innovative approaches for blood-based early diagnosis of Alzheimer's dementia using molecular imaging techniques (antibody-based biosensor with Fourier-transformed near-infrared spectroscopy) and attomolar-sensitive immunoassays (Nabers et al., 2019, 2016a, 2016b; Shahpasand-Kroner et al., 2018; Vogelgsang et al., 2018a, 2018b).

The latter work is based on the detection of relative concentration changes (peptide quotients) or changes in the secondary structure of so-called beta-amyloid peptides in the blood plasma of patients. However, other proteomic blood biomarkers, such as the neurofilament light chains or the astroglial biomarker GFAP (Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German et al., 2019), are also relevant, especially in a longitudinal view.

Selection of current projects

Epigenetic and micro-RNA biomarkers as early diagnostic markers for Alzheimer type dementia

Based on promising results in cerebrospinal fluid (Jain et al., 2019), our research group in close cooperation with the research groups of Prof. Fischer (http://www.psychiatrie.med.uni-goettingen.de/de/content/forschung/267.html) and Prof. Klengel (http://www.psychiatrie.med.uni-goettingen.de/de/content/forschung/255.html) also investigates the importance of epigenetic biomarkers in blood as surrogate markers for the early diagnosis of D-AD.

Biomaterial Bank

High-quality biomaterial banks are essential for the successful identification and validation of promising candidate biomarkers. In the meantime, our department has been able to establish its own CSF-supported biomaterial bank (link Biomaterial Bank: http://www.psychiatrie.med.uni-goettingen.de/de/content/forschung/860.html), which meets international state-of-the-art standards regarding quality and bioethical criteria. As a member of the German Center for Neurodegenerative Diseases, Göttingen (collaboration with DZNE-Göttingen: http://www.psychiatrie.med.uni-goettingen.de/de/content/forschung/104.html), we have additional access to the multicenter biomaterial banks of the DZNE, e.g. to the DELCODE cohort.

Within DELCODE, one of the largest patient collectives with preclinical D-AD was recruited (Jessen et al., 2018). At the same time, there is a close cooperation with the biomarker research groups of the neurological clinic of the UMG and the newly established department of geriatrics at the UMG.

Molecular predictive markers for schizophrenic psychoses

A future focus of our research group includes the identification of molecular surrogate markers (proteomic and epigenetic biomarkers) in CSF and blood that predict an unfavorable course of preclinical schizophrenic psychosis, i.e. identify patients who develop early and pronounced so-called negative symptoms. Early detection is particularly important for preventative intervention  by means of combined pharmacological and non-pharmacological approaches in order to counteract early chronification. In this area of research, we are in close cooperation with the psychiatric clinic of the Ludwig Maximilians University (LMU) in Munich.

 

References

Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German, Oeckl, P., Halbgebauer, S., Anderl-Straub, S., Steinacker, P., Huss, A.M., Neugebauer, H., von Arnim, C.A.F., Diehl-Schmid, J., Grimmer, T., Kornhuber, J., Lewczuk, P., Danek, A., Ludolph, A.C., Otto, M., 2019. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer’s Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J. Alzheimers Dis. 67, 481–488. https://doi.org/10.3233/JAD-180325

Jain, G., Stuendl, A., Rao, P., Berulava, T., Pena Centeno, T., Kaurani, L., Burkhardt, S., Delalle, I., Kornhuber, J., Hüll, M., Maier, W., Peters, O., Esselmann, H., Schulte, C., Deuschle, C., Synofzik, M., Wiltfang, J., Mollenhauer, B., Maetzler, W., Schneider, A., Fischer, A., 2019. A combined miRNA-piRNA signature to detect Alzheimer’s disease. Transl. Psychiatry 9, 250. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0579-2

Jessen, F., Spottke, A., Boecker, H., Brosseron, F., Buerger, K., Catak, C., Fliessbach, K., Franke, C., Fuentes, M., Heneka, M.T., Janowitz, D., Kilimann, I., Laske, C., Menne, F., Nestor, P., Peters, O., Priller, J., Pross, V., Ramirez, A., Schneider, A., Speck, O., Spruth, E.J., Teipel, S., Vukovich, R., Westerteicher, C., Wiltfang, J., Wolfsgruber, S., Wagner, M., Düzel, E., 2018. Design and first baseline data of the DZNE multicenter observational study on predementia Alzheimer’s disease (DELCODE). Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-017-0314-2

Kornhuber, J., Schmidtke, K., Frölich, L., Perneczky, R., Wolf, S., Hampel, H., Jessen, F., Heuser, I., Peters, O., Weih, M., Jahn, H., Luckhaus, C., Hüll, M., Gertz, H.-J., Schröder, J., Pantel, J., Rienhoff, O., Seuchter, S.A., Rüther, E., Henn, F., Maier, W., Wiltfang, J., 2009. Early and Differential Diagnosis of Dementia and Mild Cognitive Impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 27, 404–417. https://doi.org/10.1159/000210388

Nabers, A., Hafermann, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2019. Aβ and tau structure-based biomarkers for a blood- and CSF-based two-step recruitment strategy to identify patients with dementia due to Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. Diagn. Assess. Dis. Monit. 11, 257–263. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2019.01.008

Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Hafermann, H., Klafki, H., Gerwert, K., Wiltfang, J., 2016a. Amyloid-β-Secondary Structure Distribution in Cerebrospinal Fluid and Blood Measured by an Immuno-Infrared-Sensor: A Biomarker Candidate for Alzheimer’s Disease. Anal. Chem. 88, 2755–2762. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5b04286

Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Haußmann, U., Klafki, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2016b. An infrared sensor analysing label-free the secondary structure of the Abeta peptide in presence of complex fluids. J. Biophotonics 9, 224–234. https://doi.org/10.1002/jbio.201400145

Shahpasand-Kroner, H., Klafki, H.-W., Bauer, C., Schuchhardt, J., Hüttenrauch, M., Stazi, M., Bouter, C., Wirths, O., Vogelgsang, J., Wiltfang, J., 2018. A two-step immunoassay for the simultaneous assessment of Aβ38, Aβ40 and Aβ42 in human blood plasma supports the Aβ42/Aβ40 ratio as a promising biomarker candidate of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-018-0448-x

Vogelgsang, J., Shahpasand-Kroner, H., Vogelgsang, R., Streit, F., Vukovich, R., Wiltfang, J., 2018a. Multiplex immunoassay measurement of amyloid-β42 to amyloid-β40 ratio in plasma discriminates between dementia due to Alzheimer’s disease and dementia not due to Alzheimer’s disease. Exp. Brain Res. 236, 1241–1250. https://doi.org/10.1007/s00221-018-5210-x

Vogelgsang, J., Wiltfang, J., Klafki, H.W., 2018b. Validation of a Chemiluminescence Immunoassay for Measuring Amyloid-β in Human Blood Plasma. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 1750, 111–124. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7704-8_7

Wiltfang, J., Trost, S., Hampel, H.-J., 2016. Demenz, in: Möller, H.-J., Laux, G., Kapfhammer, H.-P. (Eds.), Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp. 1–89. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45028-0_59-1

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