Forschungsgruppe Molekulare Biomarker für die prädiktive Diagnostik neurodegenerativer Erkrankungen

Hintergrund

Für die Behandlung neurodegenerativer Demenzerkrankungen stehen aktuell nur symptomatische Behandlungsansätze zur Verfügung, dringend benötigt werden aber präventive Behandlungsansätze, die in der Lage sind, die drohende Demenz zu verhindern oder zumindest den Beginn der Demenz um mehrere Jahre zu verzögern. Die Voraussetzung dafür ist, Hochrisiko-Patienten in prä-klinischen Stadien mit ausreichend hoher diagnostischer Sicherheit zu identifizieren, um rechtzeitig gezielt präventiv eingreifen zu können. Für diese prädiktive Demenzdiagnostik werden sogenannte Biomarker benötigt, die den Demenzprozess bereits im subklinischen Stadium anzeigen können (Surrogatmarker). Die mit Abstand häufigste neurodegenerative Demenzerkrankung ist die Demenz bei Alzheimerkrankheit (D-AD), die alleine oder als Mischdemenz mindestens die Hälfte aller Demenzerkrankungen ausmacht. Dabei sind mehr als 70 unterschiedliche Demenzerkrankungen bekannt, von denen einige – wie die Demenz bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit – aber sehr selten sind (Wiltfang et al., 2016).Für die drohende Alzheimerdemenz wurde eine Biomarker-gestützte prädiktive  Demenzdiagnostik zwischenzeitlich international etabliert und hat bereits Einzug in nationale und internationale Leitlinien-Empfehlungen genommen, beispielsweise die S3-Demenzleitlinien der beiden nationalen neuropsychiatrischen Fachgesellschaften (DGN, DGPPN) an deren Erststellung unsere Forschungsgruppe beteiligt war (https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/038-013l_S3-Demenzen-2016-07.pdf). Diese etablierten molekularen Biomarker, also Demenzbiomarker im lumbalen Liquor (Abeta-Peptide, Tau-Proteine, leichte Ketten Neurofilament) oder Bild-gebende Verfahren wie die Amyloid-Positronen-Emissions-Tomographie (Amyloid-PET), sind in der Lage, die drohende D-AD mit hoher Zuverlässigkeit bereits 15 Jahre vor dem Eintreten der Patienten in das klinische Stadium der Demenz vorherzusagen. Diese Verfahren sind aber entweder vergleichsweise invasiv (lumbale Liquorpunktion) oder sehr teuer (Amyloid-PET) und damit nicht geeignet, in großen Patientenkollektiven, beispielsweise in den Praxen niedergelassener Kollegen, Hochrisiko-Patienten im Hochdurchsatz zu identifizieren.

Übergeordnete Ziele

Der aktuelle Schwerpunkt unserer Forschungsgruppe ist, minimal-invasive, vergleichsweise kostengünstige und Hochdurchsatz-fähige diagnostische Verfahren zu entwickeln, um Patienten mit hohem Risiko für eine drohende D-AD in präklinischen oder prodromalen Stadien – wie der subjektiven kognitiven Beeinträchtigung („subjective cognitive deficit“, SCD) oder der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“, MCI) - zu identifizieren (Kornhuber et al., 2009). Damit kann dann künftig in großen Patienten-Kohorten systematisch nach vielversprechenden pharmakologischen – aber auch nicht-pharmakologischen (elektrophysiologische Neurostimulationsverfahren, Alters-gerechte körperliche Aktivität, Diät und Nahrungsergänzungsprodukte), präventiven  Behandlungsansätzen gesucht werden. In diesem Zusammenhang werden von unserer Forschungsgruppe innovative Ansätze einer Blut-basierten Frühdiagnostik der Alzheimerdemenz etabliert, wobei Verfahren der molekularen Bildgebung (Antikörper-basierter Biosensor mit Fourier-transfomierter Nahe-Infrarot-Spektroskopie) und attomolar-sensitive Immunoassays zum Einsatz kommen (Nabers et al., 2019, 2016a, 2016b; Shahpasand-Kroner et al., 2018; Vogelgsang et al., 2018a, 2018b). Die letztgenannten Arbeiten beruhen auf dem Nachweis von relativen Konzentrationsveränderungen (Peptid-Quotienten) oder Veränderungen der Sekundärstruktur von sogenannten beta-Amyloidpeptiden im Blutplasma der Patienten. Gerade bei longitudinaler Betrachtung sind aber auch weitere proteomische Blut-Biomarker relevant, wie die Neurofilament-Leichtketten oder der astrogliale Biomarker GFAP (Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German et al., 2019).

Auswahl aktueller Projekte

References

Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German, Oeckl, P., Halbgebauer, S., Anderl-Straub, S., Steinacker, P., Huss, A.M., Neugebauer, H., von Arnim, C.A.F., Diehl-Schmid, J., Grimmer, T., Kornhuber, J., Lewczuk, P., Danek, A., Ludolph, A.C., Otto, M., 2019. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer’s Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J. Alzheimers Dis. 67, 481–488. https://doi.org/10.3233/JAD-180325

Jain, G., Stuendl, A., Rao, P., Berulava, T., Pena Centeno, T., Kaurani, L., Burkhardt, S., Delalle, I., Kornhuber, J., Hüll, M., Maier, W., Peters, O., Esselmann, H., Schulte, C., Deuschle, C., Synofzik, M., Wiltfang, J., Mollenhauer, B., Maetzler, W., Schneider, A., Fischer, A., 2019. A combined miRNA-piRNA signature to detect Alzheimer’s disease. Transl. Psychiatry 9, 250. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0579-2

Jessen, F., Spottke, A., Boecker, H., Brosseron, F., Buerger, K., Catak, C., Fliessbach, K., Franke, C., Fuentes, M., Heneka, M.T., Janowitz, D., Kilimann, I., Laske, C., Menne, F., Nestor, P., Peters, O., Priller, J., Pross, V., Ramirez, A., Schneider, A., Speck, O., Spruth, E.J., Teipel, S., Vukovich, R., Westerteicher, C., Wiltfang, J., Wolfsgruber, S., Wagner, M., Düzel, E., 2018. Design and first baseline data of the DZNE multicenter observational study on predementia Alzheimer’s disease (DELCODE). Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-017-0314-2

Kornhuber, J., Schmidtke, K., Frölich, L., Perneczky, R., Wolf, S., Hampel, H., Jessen, F., Heuser, I., Peters, O., Weih, M., Jahn, H., Luckhaus, C., Hüll, M., Gertz, H.-J., Schröder, J., Pantel, J., Rienhoff, O., Seuchter, S.A., Rüther, E., Henn, F., Maier, W., Wiltfang, J., 2009. Early and Differential Diagnosis of Dementia and Mild Cognitive Impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 27, 404–417. https://doi.org/10.1159/000210388

Nabers, A., Hafermann, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2019. Aβ and tau structure-based biomarkers for a blood- and CSF-based two-step recruitment strategy to identify patients with dementia due to Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. Diagn. Assess. Dis. Monit. 11, 257–263. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2019.01.008

Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Hafermann, H., Klafki, H., Gerwert, K., Wiltfang, J., 2016a. Amyloid-β-Secondary Structure Distribution in Cerebrospinal Fluid and Blood Measured by an Immuno-Infrared-Sensor: A Biomarker Candidate for Alzheimer’s Disease. Anal. Chem. 88, 2755–2762. https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5b04286

Nabers, A., Ollesch, J., Schartner, J., Kötting, C., Genius, J., Haußmann, U., Klafki, H., Wiltfang, J., Gerwert, K., 2016b. An infrared sensor analysing label-free the secondary structure of the Abeta peptide in presence of complex fluids. J. Biophotonics 9, 224–234. https://doi.org/10.1002/jbio.201400145

Shahpasand-Kroner, H., Klafki, H.-W., Bauer, C., Schuchhardt, J., Hüttenrauch, M., Stazi, M., Bouter, C., Wirths, O., Vogelgsang, J., Wiltfang, J., 2018. A two-step immunoassay for the simultaneous assessment of Aβ38, Aβ40 and Aβ42 in human blood plasma supports the Aβ42/Aβ40 ratio as a promising biomarker candidate of Alzheimer’s disease. Alzheimers Res. Ther. 10. https://doi.org/10.1186/s13195-018-0448-x

Vogelgsang, J., Shahpasand-Kroner, H., Vogelgsang, R., Streit, F., Vukovich, R., Wiltfang, J., 2018a. Multiplex immunoassay measurement of amyloid-β42 to amyloid-β40 ratio in plasma discriminates between dementia due to Alzheimer’s disease and dementia not due to Alzheimer’s disease. Exp. Brain Res. 236, 1241–1250. https://doi.org/10.1007/s00221-018-5210-x

Vogelgsang, J., Wiltfang, J., Klafki, H.W., 2018b. Validation of a Chemiluminescence Immunoassay for Measuring Amyloid-β in Human Blood Plasma. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 1750, 111–124. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7704-8_7

Wiltfang, J., Trost, S., Hampel, H.-J., 2016. Demenz, in: Möller, H.-J., Laux, G., Kapfhammer, H.-P. (Eds.), Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, pp. 1–89. https://doi.org/10.1007/978-3-642-45028-0_59-1

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