Das Endocannabinoid-System als Target für Therapie und Diagnostik bei der Alzheimer-Demenz (CanAD)

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Hintergrund

Das Endocannabinoid-System ist ein körpereigenes, physiologisches Regulationssystem das evolutionär hochgradig konserviert ist. Das Signalsystem ist an diversen physiologischen Funktionen beteiligt, dazu gehören Gedächtnis, Gehirnentwicklung und Kontrolle der Motorik (Salzet et al. 2000). Eine Modulation des Endocannabinoidsystems eröffnet somit neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten inklusive der Demenz vom Alzheimer-Typ.

Das Endocannabinoid-System besteht aus Cannabinoid-Rezeptoren, ihren endogenen Liganden und Enzymen für Synthese und Abbau der Endocannabinoide. Bislang konnten zwei Cannabinoid-Rezeptortypen identifiziert werden: CB1-Rezeptoren werden vorwiegend von Nervenzellen im ZNS exprimiert, während CB2-Rezeptoren hauptsächlich auf Zellen des Immunsystems oder Organen wie der Milz aber auch auf gehirnständigen Immunzellen, den Mikroglia, lokalisiert sind. Endocannabinoide werden nach Bedarf synthetisiert und spielen eine Rolle bei neuroinflammatorischen Reaktionen im Gehirn, der präsynaptischen Aktivität und haben neuroprotektive und antioxidative Aufgaben im Gehirn (Mechoulam und Parker 2013; Fagan und Campbell 2014). Daher besteht die berechtigte Hoffnung, dass spezifische CB1- oder CB2-Rezeptoragonisten oder –antagonisten, bzw. gezielte Eingriffe in den körpereigenen Endocannabinoid-Stoffwechsel, neue therapeutische Perspektiven für die Alzheimer Erkrankung eröffnen könnten.

Auswahl aktueller Projekte

Das Endocannabinoid-System als Angriffspunkt für neue Therapieansätze bei der Alzheimer-Erkrankung

In einer aktuellen Studie untersuchen wir den potentiellen Nutzen einer Cannabinoid-basierten Therapie für die Demenz vom Alzheimer-Typ in unterschiedlichen Mausmodellen für diese Erkrankung im Hinblick auf die Beeinflussung der Abeta-Plaque-Pathologie, der Nervenzellverluste, des zerebralen Glucosemetabolismus und der kognitiven Defizite. Zudem ist eine entsprechende klinische Studie in Planung. 

Einfluss von Cannabinoiden auf den gesunden Organismus

Neben dem Einsatz von Cannabinoiden als mögliche Therapie für die Alzheimer- Erkrankung beschäftigen wir uns auch mit den Auswirkungen von unterschiedlichen Phytocannabinoiden und synthetischen Cannabinoiden auf den gesunden Organismus. Beispielsweise konnten wir in einer kürzlich veröffentlichten Arbeit zeigen, dass die Langzeitbehandlung mit Cannabidiol keinen negativen Einfluss auf die Gedächtnisleistung und das Angstverhalten von gesunden Mäusen hat (Schleicher et al., 2019).

Wege zu neuen Tracern für die Alzheimer Erkrankung

Eine der ersten Veränderungen und Schlüsselfaktoren der Alzheimer-Erkrankung stellen neuroinflammatorische Prozesse mit der Infiltration aktivierter Mikroglia dar (Krause et al, 2010; Itagaki et al, 1989). Ein vielversprechender Ansatz in der Erfassung der Neuroinflammation ist die Untersuchung des Endocannabinoid-Systems. Der periphere Cannabinoid-Rezeptor CB2 wird unter Normalbedingungen im Gehirn kaum exprimiert, jedoch bei neuroinflammatorischen oder neurodegenerativen Prozessen vor allem in den Mikroglia deutlich hochreguliert. Histopathologisch konnte gezeigt werden, dass CB2-Rezeptoren in Gehirnen von Patienten mit Morbus Alzheimer stark hochreguliert sind (Benito et al. 2003; Solas et al. 2012). Daher stellt CB2 eine ideale Zielstruktur für die nicht-invasiven Diagnostik der Demenz vom Alzheimer-Typ dar.

Das Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung neuer radioaktiver Tracer zur Darstellung der CB2-Expression in Gehirn von Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Mit Hilfe dieser PET-Tracer sollen Patienten mit dem Verdacht einer Demenz zu einem möglichst frühen Zeitpunkt diagnostiziert werden.

Geeignete CB2-Liganden mit einer hohen Affinität und Selektivität für den CB2-Rezeptor werden radioaktiv markiert und zunächst in verschiedenen Mausmodellen für die Demenz vom Alzheimer-Typ evaluiert. Dabei wird insbesondere untersuch ab wann prä-symptomatische Veränderungen im Gehirn der Tiere zu detektieren sind. Zudem sollen mittels CB2-PET/CT Therapieerfolge im Mausmodell schon im Verlauf therapeutischer Maßnahmen überprüft werden.

Bild

 

Kollaborationen intern/extern

Intern: Priv.-Doz. Dr. Caroline Bouter, Oberärztin, Klinik für Nuklearmedizin

Extern: Dr. Nicola Beindorff, Leitung Berlin Experimental Radionuclide Imaging Center (BERIC), Charité Berlin

Doktoranden/innen (Medizin)

 

English version

The endocannabinoid system as target for therapy and diagnostics in Alzheimer's dementia (CanAD)

Background

The endocannabinoid system (ECS) is an endogenous physiological regulatory system that is evolutionarily highly conserved. The ECS consists of cannabinoid receptors, their endogenous ligands, and enzymes for synthesis and degradation of endocannabinoids. So far, two types of cannabinoid receptors have been identified: CB1 receptors are mostly expressed by nerve cells in the CNS, while CB2 receptors are mainly located on cells of the immune system and on microglia.

The ECS is involved in various physiological functions, including memory, brain development, and motor control (Salzet et al. 2000). Endocannabinoids are synthesized on demand and play a role in neuroinflammatory responses, presynaptic activity, and have neuroprotective and antioxidant functions in the brain (Mechoulam and Parker 2013; Fagan and Campbell 2014). Therefore, a modulation of the endocannabinoid system opens up new therapeutic possibilities for the treatment of neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease (AD).

The endocannabinoid system as a target for new therapeutic approaches in Alzheimer's disease

The limited therapeutic effects of current treatments for AD highlight the need for new research approaches. In a current research project, we are investigating the therapeutic potential of a cannabinoid-based therapy for AD in different mouse models. The purpose of this study is to investigate the potential therapeutic qualities of different cannabinoids with respect to slowing or halting the characteristic hallmarks of AD including Abeta plaque pathology, cell loss, cerebral hypometabolism, and cognitive deficits. In addition, a cannabinoid-based clinical study is planned.

Influence of cannabinoids on the healthy organism

In addition to the use of cannabinoids as a possible therapy for AD, we also study the effects of different phytocannabinoids and synthetic cannabinoids on the healthy organism. For example, in a recently published article, we were able to show that long-term treatment with cannabidiol has no negative effects on memory performance and anxiety behavior in healthy mice (Schleicher et al., 2019).

New PET tracers for Alzheimer's disease

It has been shown that CB2 receptors are strongly upregulated in the brains of patients with AD (Benito et al. 2003; Solas et al. 2012). Therefore, CB2 represents an ideal target structure for early and non-invasive diagnosis of AD. The aim of this project is the development of new positron emission tomography (PET) tracers for imaging CB2 expression in the brain of AD patients.  

Suitable CB2 ligands with a high affinity and selectivity for the CB2 receptor will be radiolabelled and first evaluated in different mouse models for AD. In addition, CB2-PET/CT will be used to evaluate in vivo the success of different therapeutic strategies in AD mouse model.

 

Ansprechpartner

Leitung

bouter
Priv.-Doz. Dr. Yvonne Bouter
Biotechnologin
Telefon:
0551-39-65248
E-Mail:
yvonne.bouter@med.uni-goettingen.de
PubMed:
Publikationen (PubMed)

Naturwissenschaftliche Postdocs

Schmitt
Franziska Schmitt
Masterstudentin - Developmental, Neural, and Behavioral Biology