Forschungsgruppe Molekulare Mechanismen der Neurodegeneration

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Hintergrund

Wir interessieren uns für die molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Alzheimer-Demenz (AD). Dazu nutzen wir neuropathologische, molekularbiologische, biochemische und verhaltensbiologische Untersuchungsmethoden. Dazu werden u.a. Mausmodelle der AD eingesetzt um den Zusammenhang zwischen Lern- und Gedächtnisdefiziten und pathologischen Hirnveränderungen zu untersuchen.

Auswahl aktueller Projekte

Der Einfluss körperlicher Aktivität in der Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung

In mehreren aktuellen Studien haben wir den Einfluss körperlicher Aktivität auf die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung in Mausmodellen dieser Erkrankung untersucht. Dazu nutzen wir in erster Linie das sogenannte „Enriched Environment“-Paradigma, in dem z.B. durch Laufräder und verschiedene Spielzeuge eine reizangereicherte Umgebung angeboten wird. Dabei konnten wir feststellen, dass gesteigerte körperliche Aktivität mit einer ausgeprägten Verbesserung von Lerndefiziten, einem abgeschwächten Nervenzellverlust und einer deutlich gesteigerten Neubildung von Nervenzellen im Gehirn dieser Mäuse einhergeht (z.B. Hüttenrauch et al., Transl Psych 2016; Gerberding et al., ASN Neuro 2019; Stazi und Wirths, Behav Brain Res 2020).

Rolle aminoterminal verkürzter Ab-Peptide bei der Alzheimer-Erkrankung

Die Ablagerung von sogenannten Amyloid-b (Ab) Peptiden in Form extrazellulärer Plaques gehört zu den neuropathologischen Hauptmerkmalen der Alzheimer-Erkrankung. Neben den, durch sequentielle Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch b- und g-Sekretase gebildeten Ab1-40 und Ab1-42 Peptiden, gibt es weitere, aminoterminal verkürzte Peptidvarianten (Wirths und Zampar, Expert Opin Ther Targets 2019). Dazu gehören u.a. Peptide die mit der Aminosäure Phenylalanin an Position 4 (Ab4-x) beginnen und im Gehirn von Alzheimer-Patienten sowie in Mausmodellen der Alzheimer-Erkrankung gefunden wurden (Wirths et al., Alzheimers Res Ther 2017; Zampar et al., Neuropathol Appl Neurobiol 2020). Kürzlich konnten wir die Metalloprotease ADAMTS4 als ein Enzym identifizieren, das an der Bildung von Ab4-x Peptiden beteiligt ist und zeigen, dass das Fehlen von ADAMTS4 zu einer deutlich reduzierten Bildung Ab4-x Peptiden führt (Walter et al., Acta Neuropathol 2019).

Rolle von Signaltransduktionskaskaden bei Entzündungsprozessen der Alzheimer-Krankheit

Zunehmende Hinweise belegen, dass Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle beim Krankheitsbild der AD spielen. Aktivierte Mikrogliazellen finden sich konzentriert in der Nähe von Amyloid-b-Ablagerungen und scheinen über Phagozytoseprozesse an deren Beseitigung beteiligt zu sein. Sogenannte STAT-Proteine (Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription) sind wichtige Transkriptionsfaktoren, die eine Rolle bei den pathophysiologischen Veränderungen der AD spielen können. Wir wollen mit Hilfe geeigneter Mausmodelle gezielt die Funktion dieser STAT-Proteine im Kontext der Alzheimer-Krankheit untersuchen und besonders deren Rolle in Mikrogliazellen näher beleuchten. 

Wissenschaftliche Kollaborationen

Intern:  

Extern:

Preise/Drittmittel

Alzheimer Forschung Initiative, Alzheimer Stiftung Göttingen, Gerhard Hunsmann Stiftung, Deutsche Forschungsgemeinschaft

Doktoranden/innen (Naturwissenschaft)

Doktoranden/innen (Medizin)

 

English version

 

Background

We are interested in the molecular mechanisms that are the basis for neurodegenerative disorders, in particular Alzheimer’s disease (AD). We employ a variety of neuropathological, molecular biology and biochemical methods. We further use mouse models of AD to investigate the relationship between learning- and memory deficits and associated pathological alterations in the brain.

Current projects

The role of physical activity in the development of Alzheimer’s disease

Several recent studies investigated the influence of physical activity on the course of Alzheimer’s disease (AD) in transgenic mouse models. We use the so-called “Enriched Environment” paradigm, providing a stimulating environment due to the presence of running wheels or various toys. We were able to detect that increased physical activity is associated with a pronounced improvement of learning and memory deficits, an amelioration of neuron loss and a significantly neurogenesis rate in these mice (e.g. Hüttenrauch et al., Transl Psych 2016; Gerberding et al., ASN Neuro 2019; Stazi und Wirths, Behav Brain Res 2020).

Role of N-terminal truncated Ab peptides in Alzheimer’s disease

The deposition of so-called amyloid-b (Ab) peptides in the form of extracellular plaques is one of the major neuropathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD). In addition to the full-length Ab1-40 and Ab1-42 peptides, which are generated by sequential of the amyloid precursor protein (APP) by b- and g-secretase, further aminoterminal truncated peptide variants have been identified (Wirths and Zampar, Expert Opin The Targets 2019). Among these are peptides starting with the amino acid phenylalanine at position 4 (Ab4-x), which have been identified in brain samples from AD patients and AD mouse models (Wirths et al., Alzheimers Res Ther 2017; Zampar et al., Neuropathol Appl Neurobiol 2020). Recently, we identified the metalloprotease ADAMTS4 as an enzyme that is involved in the generation of Ab4-x peptides and we were able to show that a lack of ADAMTS4 results in a strongly reduced generation of Ab4-x peptides (Walter et al., Acta Neuropathol 2019).

Role of signal transduction cascades in inflammatory processes in Alzheimer’s disease

Increasing evidence suggests that neuroinflammation contributes to progression and severity of AD. Activated microglial cells cluster around b-amyloid deposits and seem to be implicated in their clearance via phagocytosis. The so-called STAT proteins (signal transducer and activator of transcription) are important transcription factors, which might be involved in the pathophysiological changes underlying AD. We aim to investigate the function of these STAT proteins in the context of AD with appropriate transgenic mouse models, with a focus of their specific role in microglial cells.

Ansprechpartner

Leitung

Wirths
apl. Prof. Dr. Oliver Wirths
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