Forschungsgruppe Synaptische Inhibition in der Psychiatrie

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Hintergrund

Veränderungen in der Funktion von Synapsen, den Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen im Gehirn, tragen maßgeblich zur Entstehung psychiatrischer Störungen bei. Dabei kann es zu Verschiebungen in der Balance zwischen der Signalübertragung an erregenden „exzitatorischen“ und hemmenden „inhibitorischen“ Synapsen kommen, wodurch Veränderungen in der Informationsverarbeitung in psychiatrisch relevanten neuronalen Schaltkreisen entstehen können. In vergangenen Jahren wurden zahlreiche Mutationen in Proteinen an inhibitorischen Synapsen identifiziert, die unter anderem in der Entstehung von Angststörungen, Autismus und Schizophrenie eine Rolle spielen. In unserer Projektgruppe untersuchen wir nun in Mausmodellen, wie diese Mutationen zu Veränderungen in der Funktion inhibitorischer Synapsen und somit zur Informationsverarbeitung im Gehirn und zu Veränderungen im Verhalten führen können. Insbesondere interessieren wir uns für die Rolle von Proteinkomplexen an inhibitorischer Synapsen in der Amygdala und ihre Auswirkungen auf das Angstverhalten (siehe auch Babaev et al. 2018, Exp. Mol. Med.). Unser Ziel ist es, neue molekulare oder zelluläre Targets für die Entwicklung neuer Behandlungsansätze in der Psychiatrie zu identifizieren.

Übergeordnete Ziele

  1. Welche Rolle spielen Proteinkomplexe an inhibitorischen (hemmenden) Synapsen in der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen, insbesondere in Angststörungen?
  2. Wie unterscheidet sich die molekulare Zusammensetzung dieser Proteinkomplexe in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen, und welche Konsequenzen hat dies für die Informationsverarbeitung im Gehirn und das daraus resultierende Verhalten?
  3. Kann dieses Wissen genutzt werden, um bestimmte Schaltkreise und Verhaltensweisen gezielt zu beeinflussen, insbesondere in Hinblick auf neue, potentiell spezifischere Behandlungsstrategien für Angststörungen und andere psychiatrische Erkrankungen?

Auswahl aktueller Projekte

1. Gehirnweite Analyse der Angstverarbeitung bei Neuroligin-2 Knockout-Mäusen

Neuroligin-2 (Nlgn2) ist ein Zelladhäsionsprotein, das spezifisch an inhibitorischen Synapsen wirkt und dort die Entwicklung, Reifung und Funktion dieser Synapsen reguliert. Mutationen in Nlgn2 wurden mit der Entstehung psychiatrischer Störungen wie Schizophrenie, Angststörungen und Autismus in Verbindung gebracht. Nlgn2 Knockout-Mäuse, die kein Nlgn2 exprimieren, weisen ein ausgeprägtes Angstverhalten auf, und wir konnten zuvor zeigen, dass dieser Phänotyp von einem Verlust der perisomatischen Inhibition und einer erhöhten Aktivierung in der Amygdala unter anxiogenen Bedingungen begleitet wird (Babaev et al. 2016, Neuropharmacol.). Im aktuellen Projekt untersuchen wir nun mit Hilfe von Ganzhirn-cFos-Analysen und in vivo-elektrophysiologischen Messungen, wie der Verlust von Nlgn2 die Kommunikation zwischen verschiedenen Gehirnregionen während der Angstverarbeitung beeinflusst. Unser Ziel ist es zu identifizieren, wie die Veränderungen in der molekularen Zusammensetzung inhibitorischer Synapsen zu Störungen der Kohärenz zwischen Gehirnregionen beitragen können, die auch bei psychiatrischen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen.

2. Interaktion von Nlgn2 und IgSF9b an hemmenden Synapsen bei Ängstlichkeit und Angstgedächtnis

 Die molekulare Zusammensetzung inhibitorischer Postsynapsen ist hochkomplex, und viele der bekannten organisatorischen Proteine haben unterschiedliche Funktionen an verschiedenen Synapsen-Subtypen (Krueger-Burg et al. 2017, Curr. Opin. Neurobiol.). Zum Beispiel fanden wir heraus, dass zwei dieser Komponenten, Nlgn2 und IgSF9b, inhibitorische Synapsen in der basalen und der zentralen Amygdala unterschiedlich beeinflussen, was zu gegensätzlichen Auswirkungen auf das angeborene Angstverhalten führt (Babaev et al. 2018, Nat. Commun.). Zudem konnten wir zeigen, dass das Zelladhäsionsprotein IgSF9b, das mit Depressionen und Schizophrenie assoziiert ist, ein potenzielles neues Ziel für angstlösende Behandlungen darstellt. Im aktuellen Projekt untersuchen wir, ob Nlgn2 und IgSF9b auch das Angstgedächtnis beeinflussen, und ob dies ebenfalls durch Auswirkungen auf inhibitorische Synapsen in der Amygdala geschieht.

3. Modulation der Funktion von Nlgn2 durch MDGA1

 MDGA1 ist ein neu identifiziertes synaptisches Protein, das die Funktion von inhibitorischen Synapsen durch seine Wechselwirkungen mit Nlgn2 beeinflusst. Polymorphismen in MDGA1 wurden kürzlich mit Schizophrenie und bipolarer Störung in Verbindung gebracht. In diesem Projekt untersuchen wir, wie Nlgn2 und MDGA1 in den Schaltkreisen der Amygdala interagieren, um die Funktion inhibitorischer Synapsen und das Angstverhalten zu regulieren. Zusammengenommen tragen diese Experimente dazu bei, die molekulare Komplexität inhibitorischer Synapsen in den Schaltkreisen den Angststörungen besser zu verstehen, um sie anschliessend für die Entwicklung neuer und spezifischerer Therapien nutzen zu können.

Abb. 1:

Synaptische Inhibition in der Psychiatrie

 

English Version

Research group “Synaptic Inhibition in Psychiatry”

 

Background

Understanding the molecular and cellular basis of neuropsychiatric disorders is essential for the development of new therapeutic strategies in psychiatry. In recent years, the notion that many psychiatric disorders may be ‘synaptopathies’, or diseases of the synapse, has gained substantial interest, largely due to the identification of a number of mutations in synaptic proteins in individuals with autism, schizophrenia and other disorders. The vast majority of studies to date have focused on the role of excitatory synapses in this context, but it is becoming increasingly clear that alterations in inhibitory synapse function may be equally important. In support of this notion, several mutations in the proteins that compose the postsynaptic scaffold at inhibitory synapses have been recently linked to psychiatric disorders. In our research, we use mouse models to study the mechanisms by which these mutations alter the function of inhibitory synapses and circuits to induce abnormal behaviors. In particular, we are interested in elucidating the role of protein complexes at inhibitory synapses in the amygdala and their consequence for anxiety and fear behaviors (see also Babaev et al. 2018, Exp. Mol. Med.). Our ultimate aim is to identify new molecular or cellular circuit-specific targets for the development of novel treatment approaches in psychiatry.

Overall aims and questions

  1. Which role do protein complexes at inhibitory synapses play in the pathophysiology of psychiatric disorders, especially anxiety disorders?
  2. How does the composition of these protein complexes differ between different neuronal circuits, and which consequences does this have for information processing in the brain and for the resulting behavioral output?
  3. Can this knowledge be used to target specific neuronal circuits and behaviors, especially with respect to the development of new therapeutic strategies for anxiety and other psychiatric disorders?

Selection of current projects

Brain-wide analysis of anxiety processing in Neuroligin-2 knockout mice

Neuroligin-2 (Nlgn2) is a cell adhesion protein that acts specifically at inhibitory synapses to regulate the development, maturation and function of these synapses. Mutations in Nlgn2 have been linked to the development of psychiatric disorders including schizophrenia, anxiety and autism. Deletion of Nlgn2 in mice leads to a pronounced anxiety phenotype, which we previously showed is accompanied by a loss of perisomatic synaptic inhibition and an increased activation in the amygdala under anxiogenic conditions (Babaev et al. 2016, Neuropharmacol.). In the current project, we are now using whole-brain cFos imaging and in vivo electrophysiology to investigate how deletion of Nlgn2 affects long-range communication between brain regions during anxiety processing. Our aim is to identify the mechanisms by which alterations in the molecular composition of inhibitory synapses may contribute to the disruptions in brain-wide coherence which are observed in several psychiatric disorders.

Interaction of Nlgn2 and IgSF9b at inhibitory synapses in anxiety and learned fear

The molecular composition of inhibitory postsynapses is highly complex, and most inhibitory synapse organizers play different roles at different synapse subtypes (Krueger-Burg et al. 2017, Curr. Opin. Neurobiol.). We have previously shown that two of the components of these synapses, Nlgn2 and IgSF9b, differentially affect synapses in the amygdala anxiety circuitry, and hence have opposing effects on innate anxiety-like behaviors (Babaev et al. 2018, Nat. Commun.). This work also identified IgSF9b, a cell adhesion protein that has been linked to major depression and schizophrenia, as a potential target for anxiolytic treatments. We are now investigating whether Nlgn2 and IgSF9b also affect fear-related learning, and whether this occurs through effects on inhibitory synapses in the amygdala circuitry.

Modulation of Nlgn2 function by MDGA1

MDGA1 is a newly identified synapse organizer protein that was recently shown to influence the function of inhibitory synapses through its interactions with Nlgn2. Polymorphisms in MDGA1 have recently been associated with schizophrenia and bipolar disorder. In this project, we are investigating how Nlgn2 and MDGA1 interact in the amygdala circuitry to regulate inhibitory synapse function and anxiety-related behaviors. Together, these experiments will contribute to an understanding of the molecular complexity of inhibitory synapses in the circuits underlying anxiety and fear disorders.

Ansprechpartner

Leitung

Krueger-Burg
Priv.-Doz. Dr. Dilja Krueger-Burg
Telefon:
+49 (0)551 3899 685
E-Mail:
dilja.krueger-burg@med.uni-goettingen.de
PubMed:
Publikationen

Externe Zuordnung

  • Leitung der Gastgruppe am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin, Göttingen